У Хьюза не было детей. В 1948 году роман с Ритой Хэйворт закончился беременностью актрисы. Говард не знал об этом. Рита отправилась в Европу, легла в частную клинику и, без огласки, сделала аборт. После они никогда не встречались.

Скончался Говард Хьюз 5 апреля 1976 года, на борту самолета, который вёз его из Акапулько в родной город, в Методистский госпиталь Хьюстона. Самолёт встречали представители ФБР. С умершего пришлось снять отпечатки пальцев, так как никто не мог его уверенно опознать. В момент смерти Хьюз находился в крайнем истощении и обезвоживании. При росте 6 футов 2 дюйма (188 см) он весил около 93 фунтов (38 кг). Вскрытие показало, что причиной смерти стал отказ функции почек. Также были обнаружены следы вторичного сифилиса. Осмотр и рентгенограмма показали многочисленные следы внутривенных инъекций и обломки игл, оставшихся под кожей.

Существовала также версия насильственной смерти. Слуги-мормоны контролировали все информационные потоки и специально давали высокие дозы наркотических препаратов, что повлекло за собой постепенный отказ жизненно важных органов и смерть. Уолтер Кейн, руководитель отделения Summa Corporation, управлявший направлением азартных игр и казино, озвучил именно такую версию.

Говард Хьюз был похоронен на кладбище Гленвуд, рядом с могилами отца и матери.