Дэвид Крамхолц родился в бедной еврейской семье. Его мать — дантист Джуди, в 1956 году эмигрировавшая в США из Венгрии; отец — почтовый работник Майкл. Рос со старшей сестрой Дон. Закончил Нью-Йоркский университет.

Крамхолц начал актёрскую карьеру в тринадцать лет на Бродвее. Дебютная работа в кино: фильм «Жизнь с Майки» (1993) с Майклом Джей Фоксом. В 1994 году снялся в сериале Monty, но он был скоро закрыт, вышло всего несколько серий. Снялся в нескольких полнометражных фильмах, в том числе «Ледяной ветер», «Трущобы Беверли-Хиллз», «10 причин моей ненависти», «Высоты свободы». Первым фильмом, где Крамхолц сыграл главную роль, стала романтическая комедия «Ну ты и придурок». Этот фильм, где Крамхолц снялся в паре с Миллой Йовович, вышел в прокат только на DVD. В 2004 году вышло два очень разных фильма, где Крамхолц сыграл маленькие роли: «Рэй» и «Гарольд и Кумар уходят в отрыв».

Наконец, в 2005 году актёр появился в сериале «Числа», где сыграл гениального математика Чарли Эппса, который помогает своему брату-агенту ФБР расследовать преступления. Телекритик Мэтт Раш писал, что роль Чарли Эппса для Крамхолца — это «возможно, его лучшая работа на телевидении». В этом телесериале также сыграли два актёра, с которыми Крамхолц уже вместе работал. С Джаддом Хиршем он играл на Бродвее, а с Питером Макниколом — в фильме «Ценности семейки Аддамсов».

Крамхолц встречается с актрисой Ванессой Бриттинг, с которой познакомился в июне 2008 года.