Внимание серьёзных кинокритиков Лорен впервые привлекла в фильме Витторио де Сика «Золото Неаполя» (1954), в котором она попала в родную стихию, сыграв энергичную неаполитанскую лавочницу. Роли обычных женщин из народа, которых она хорошо знала в детстве и одной из которых могла бы стать, удавались ей лучше всего и вызывали наиболее благосклонные отзывы критиков.

Именно де Сика в полной мере открыл актёрское дарование Софии Лорен. Практически все наиболее значительные роли были сыграны ею в фильмах этого режиссёра — «Чочара» с Жаном-Полем Бельмондо (1961, приз Каннского фестиваля и «Оскар» за Лучшую женскую роль), «Вчера, сегодня, завтра» (1963), «Брак по-итальянски» (1964, приз Московского фестиваля), «Подсолнухи» (1970). В трёх последних картинах партнёром Софии Лорен был Марчелло Мастроянни, с которым они составили один из самых знаменитых дуэтов в истории кино.

Вершиной актёрского мастерства Софии Лорен было исполнение роли матери в «Чочаре» — неореалистическом фильме, снятом по роману Альберто Моравиа. В одной из кульминационных сцен героиня Лорен становится жертвой грубого насилия. Актёрская выразительность и органичность Лорен произвели такое впечатление на заокеанских кинокритиков, что за эту роль ей была присуждена премия «Оскар». Это первый случай, когда премия в данной номинации вручена за фильм, снятый не на английском языке.

С 1957 года Лорен регулярно поступали предложения сниматься в Голливуде. Она активно, хотя и не очень успешно работала на американской фабрике грёз, по контрактам с такими компаниями как «MGM» и «Paramount Pictures». Одним из её первых голливудских фильмов был «Гордость и страсть» с Фрэнком Синатрой и Кэри Грантом (1957). О влюблённости Гранта в итальянскую актрису было много написано, но доподлинно об этом мало что известно. Также много домыслов возникало относительно предложений руки и сердца со стороны английского актёра Питера Селлерса. По мнению некоторых биографов, всё это были лишь рекламные трюки.

Для съёмок в вестерне «Чертовка в розовом трико» (1960) актриса впервые перекрасилась в блондинку. За провальную сагу «Падение Римской империи» она одной из первых в мире получила неслыханный дотоле гонорар в миллион долларов. В 1967 году ей довелось сыграть русскую проститутку в последнем фильме великого Чаплина «Графиня из Гонконга».

В течение пятнадцати лет (1957—1972) Лорен удалось поработать практически со всеми самыми популярными актёрами и секс-символами Голливуда: Энтони Перкинсом («Любовь под вязами», 1958), Энтони Куинном («Чёрная орхидея», 1958), Кларком Гейблом («Это началось в Неаполе», 1960), Питером Селлерсом («Миллионеры», 1961), Чарлтоном Хестоном («Эль Сид», 1961), Алеком Гиннессом («Падение Римской империи», 1964), Полом Ньюманом («Леди Л.», 1965), Грегори Пеком («Арабеска», 1966), Марлоном Брандо («Графиня из Гонконга», 1967), Питером О’Тулом («Человек из Ламанчи», 1972), Ричардом Бёртоном («Поездка», 1974) и Жаном Габеном («Приговор», 1974).

В 1994 году она в последний раз снялась с Мастроянни в фильме Роберта Олтмена «Высокая мода», а в 1996 году сыграла с Джеком Леммоном и Уолтером Маттау в американской комедии «Старые ворчуны разбушевались».

В 2002 году она снялась в фильме своего сына Эдуардо Понти — «Только между нами», исполнив одну из главных женских ролей.

В 2014 году ювелирная компания Damiani выпустила коллекцию украшений «Sophia Loren», названную в честь актрисы. В коллекцию вошли серьги, колье, подвески на цепочках, браслет и кольцо из белого и розового золота и бриллиантов. Софи Лорен стала лицом коллекции и приняла участие в фотосессии и промотуре коллекции.